فهرست:

مقدمه

بیماری‌های ناشی از تکرارهای سه‌تایی گروهی از اختلالات ژنتیکی هستند که در اثر افزایش غیرطبیعی تعداد تکرارهای متوالی سه نوکلئوتید در DNA ایجاد می‌شوند. در حالت طبیعی، برخی توالی‌های سه‌تایی مانند CAG، CGG، CTG و GAA چندین بار در ژن تکرار می‌شوند؛ اما در برخی افراد، تعداد این تکرارها از محدوده طبیعی فراتر می‌رود و می‌تواند عملکرد طبیعی ژن را مختل کند.

این بیماری‌ها می‌توانند سیستم عصبی، عضلات، چشم، رشد و عملکرد شناختی را تحت تأثیر قرار دهند و بسته به نوع بیماری، در دوران کودکی، نوجوانی یا بزرگسالی بروز کنند.

یکی از ویژگی‌های مهم برخی از این اختلالات، ناپایداری تعداد تکرارها در انتقال از یک نسل به نسل دیگر است. در بعضی بیماری‌ها، افزایش تعداد تکرارها در نسل بعد می‌تواند باعث شروع زودتر بیماری یا شدیدتر شدن علائم شود که به آن Anticipation گفته می‌شود.

تکرار سه‌تایی چیست؟

DNA از چهار نوکلئوتید اصلی تشکیل شده است. گاهی یک توالی سه‌نوکلئوتیدی به‌صورت طبیعی چندین بار پشت سر هم تکرار می‌شود؛ برای مثال:

CAG–CAG–CAG–CAG–CAG

تعداد این تکرارها معمولاً در یک محدوده مشخص قرار دارد. اگر تعداد تکرارها به‌طور غیرطبیعی افزایش پیدا کند، ممکن است عملکرد ژن تغییر کرده و بیماری ایجاد شود.

نکته مهم این است که همه تکرارهای سه‌تایی بیماری‌زا نیستند و اهمیت آنها به ژن درگیر، محل تکرار و تعداد تکرارها بستگی دارد.

چگونه افزایش تکرارها باعث بیماری می‌شود؟

مکانیسم ایجاد بیماری در همه اختلالات یکسان نیست. افزایش تکرارها با یکی از مکانیسم های زیر منجر به بروز بیماری می شوند:

• تولید یک پروتئین غیرطبیعی شود.
• عملکرد طبیعی پروتئین را مختل کند.
• باعث کاهش یا خاموشی بیان ژن شود.
• RNA غیرطبیعی تولید کند که عملکرد سلول را مختل می‌کند.
• در برخی موارد موجب تغییرات اپی‌ژنتیک و کاهش فعالیت ژن شود.

به همین دلیل، بیماری‌های ناشی از تکرارهای سه‌تایی از نظر علائم و مکانیسم مولکولی بسیار متنوع هستند.

مهم‌ترین بیماری‌های ناشی از تکرارهای سه‌تایی

بیماری هانتینگتون (Huntington Disease)

ناشی از گسترش تکرار CAG در ژن HTT روی کروموزوم ۴ است. الگوی توارث آن اتوزومال غالب است و با حرکات غیرارادی و بی‌قاعده بدن (کره)، زوال تدریجی شناختی (دمانس)، و تغییرات روانی-رفتاری مشخص می‌شود. سن شروع معمولاً در میانسالی است، اما هرچه تعداد تکرارها بیشتر باشد، شروع علائم زودتر رخ می‌دهد.

سندرم ایکس شکننده (Fragile X Syndrome)

ناشی از گسترش تکرار CGG در ژن FMR1 روی کروموزوم X است. شایع‌ترین علت ارثی شناخته‌شده ناتوانی ذهنی محسوب می‌شود. الگوی توارث آن وابسته به X است. جالب توجه است که افراد «ناقل پیش‌جهش» این بیماری، اگرچه خودشان به سندرم کامل مبتلا نمی‌شوند، در معرض خطر عوارض دیگری مانند سندرم لرزش و آتاکسی وابسته به ایکس شکننده (FXTAS) و نارسایی زودرس تخمدان قرار دارند.

دیستروفی میوتونیک (Myotonic Dystrophy)

نوع ۱ این بیماری، ناشی از گسترش تکرار CTG در ژن DMPK روی کروموزوم ۱۹ است و شایع‌ترین دیستروفی عضلانی بزرگسالان محسوب می‌شود. این بیماری با میوتونی (دشواری در شل‌کردن عضله پس از انقباض)، ضعف عضلانی، اختلال هدایت قلبی، آب‌مروارید زودرس و مشکلات چندسیستمی دیگر همراه است. الگوی توارث آن اتوزومال غالب است و از شاخص‌ترین نمونه‌های پدیده انتظار (Anticipation) ژنتیکی به شمار می‌رود.

آتاکسی‌های اسپینوسربلار (Spinocerebellar Ataxias – SCA)

گروهی بزرگ و ناهمگن از بیماری‌ها هستند که اکثر زیرگروه‌های آن‌ها (مانند SCA1، SCA2، SCA3/بیماری ماچادو-جوزف، و SCA6) ناشی از گسترش تکرار CAG در ژن‌های مختلف هستند. این بیماری‌ها با اختلال پیشرونده هماهنگی حرکتی (آتاکسی)، مشکلات تعادل و راه‌رفتن، و اختلال گفتار مشخص می‌شوند. الگوی توارث اکثر انواع آن اتوزومال غالب است.

بیماری کندی یا آتروفی عضلانی بولبواسپاینال (Kennedy Disease / SBMA)

ناشی از گسترش تکرار CAG در ژن گیرنده آندروژن (AR) روی کروموزوم X است و تنها مردان را از نظر بالینی درگیر می‌کند. این بیماری با ضعف و تحلیل عضلانی پیشرونده، لرزش، و در برخی بیماران، علائم مرتبط با کاهش حساسیت به آندروژن (مانند بزرگی پستان) همراه است.

چرا تشخیص این بیماری‌ها اهمیت دارد؟

تشخیص دقیق یک بیماری ناشی از تکرارهای سه‌تایی می‌تواند اطلاعات مهمی درباره موارد زیر فراهم کند:

• علت بیماری
• پیش‌آگهی و روند احتمالی آن
• الگوی وراثت
• خطر ابتلای سایر اعضای خانواده
• خطر انتقال بیماری به فرزندان
• ارزیابی امکان تشخیص پیش از تولد

به‌ویژه در بیماری‌های دارای الگوی وراثتی مشخص، شناسایی فرد مبتلا یا ناقل می‌تواند اهمیت زیادی در مشاوره ژنتیک خانواده داشته باشد.

آیا NGS می‌تواند بیماری‌های ناشی از تکرارهای سه‌تایی را تشخیص دهد؟

لزوماً خیر.

این نکته از نظر انتخاب آزمایش ژنتیکی بسیار مهم است. بسیاری از روش‌های معمول NGS برای شناسایی واریانت های نقطه ای یا SNV و Indel طراحی شده‌اند و ممکن است نتوانند افزایش تعداد تکرارهای بزرگ را به‌درستی شناسایی یا اندازه‌گیری کنند.

بنابراین در صورت شک به بیماری‌های ناشی از Repeat Expansion، ممکن است آزمایش‌های اختصاصی بر اساس بیماری مورد نظر مورد نیاز باشند. مانند:

• PCR
• Triplet-Primed PCR (TP-PCR)
• Southern Blot
• یا روش‌های تخصصی‌تر مبتنی بر توالی‌یابی

در نتیجه، منفی بودن یک پنل NGS معمولی لزوماً بیماری ناشی از Repeat Expansion را رد نمی‌کند.

مشاوره ژنتیک در بیماری‌های ناشی از تکرارهای سه‌تایی

با توجه به پیچیدگی الگوی وراثت و رفتار تکرارهای ژنتیکی، مشاوره ژنتیک بخش مهمی از فرایند تشخیص و مدیریت این بیماری‌هاست.

در جلسه مشاوره، علاوه بر بررسی علائم بیمار و سابقه خانوادگی، مواردی مانند نوع تکرار، تعداد تکرارها، وضعیت والدین و احتمال انتقال به نسل بعد بررسی می‌شود.

در برخی بیماری‌ها، افزایش تعداد تکرارها هنگام انتقال از والد به فرزند می‌تواند بر سن شروع یا شدت بیماری تأثیر بگذارد؛ بنابراین بررسی دقیق سابقه خانوادگی و تفسیر مولکولی نتیجه آزمایش اهمیت ویژه‌ای دارد.

در صورت تمایل به دریافت مشاوره ژنتیک یا نیاز به انجام تست ژنتیک، جهت هماهنگی و تعیین نوبت مراجعه اینجا را کلیک کنید.

این متن برای نخستین بار در وب سایت کلینیک ژن منتشر شده است برای دسترسی به متن کامل با دنبال کردن لینک در عنوان مطلب به وب سایت کلینیک ژن مراجعه کنید.