مقدمه:

دیستروفی عضلانی دوشن (DMD) و دیستروفی عضلانی بکر (BMD) چیست؟

دیستروفی عضلانی دوشن (DMD) و دیستروفی عضلانی بکر (BMD) از شایع‌ترین اختلالات ژنتیکی ارثی در جهان به شمار می‌روند. هر دو این بیماری ها در اثر جهش در یک ژن مشترک (ژن DMD) ایجاد می‌شوند. این ژن مسئول تولید پروتئینی به نام «دیستروفین» است که نقش حیاتی در حفظ یکپارچگی ساختاری غشای سلول‌های عضلانی دارد و به همین دلیل این بیماری ها با نام کلی «دیستروفینوپاتی» (Dystrophinopathy) شناخته می‌شوند. دیستروفین پروتئینی اسن که اسکلت سلول‌های عضلانی را به بافت اطراف متصل می‌کند و از آسیب سلول‌های عضلانی حین انقباض و انبساط مکرر عضله جلوگیری می‌کند.

این بیماری‌ها با ضعف پیشرونده عضلات اسکلتی، قلب و در موارد شدیدتر، عضلات تنفسی مشخص می‌شوند و تقریباً به‌طور انحصاری پسران را درگیر می‌کنند.

علت ژنتیکی بیماری

هر دو بیماری در اثر جهش در ژن DMD ایجاد می‌شوند؛ این ژن روی کروموزوم X در ناحیه Xp21 قرار دارد و بزرگ‌ترین ژن شناخته‌شده در ژنوم انسان است. واریانت‌های مختلفی می‌توانند باعث DMD یا BMD شوند، از جمله:

• حذف‌های بزرگ (Large Deletions)
• مضاعف شدگی (Duplication)
• واریانت‌های کوچک Insertions/Deletions
• واریانت‌های Nonsense
• واریانت‌های Splice-site
• سایر واریانت‌های مختل‌کننده عملکرد ژن

بخش قابل توجهی از موارد DMD/BMD ناشی از حذف یا اضافه شدن اگزون‌ها است.

تفاوت DMD و BMD از نظر ژنتیکی

نکته کلیدی در تفاوت شدت این دو بیماری، نوع جهش در ژن DMD است:

• در دیستروفی عضلانی دوشن، جهش‌ها معمولاً به‌گونه‌ای است که «چارچوب خوانش» ژن (Reading Frame) را به‌هم می‌زنند و در نتیجه هیچ پروتئین دیستروفین کارآمدی تولید نمی‌شود.
• در دیستروفی عضلانی بکر، معمولا جهش‌ها چارچوب خوانش ژن را حفظ می‌کنند و بدن همچنان می‌تواند نوعی دیستروفین کوتاه‌شده اما تا حدی کارآمد تولید کند؛ همین موضوع مسئول شدت کمتر بیماری بکر است.

تفاوت DMD و BMD از نظر بالینی

تفاوت در مقدار دیستزوفین کارآمد یاقسی مانده عامل اصلی تفاوت شدت بیماری در DMD و BMD است. دیستروفی عضلانی بکر تصویر بالینی مشابهی با دوشن دارد اما روند پیشرفت آن معمولاً کندتر و ملایم‌تر است. طیف شدت این دو بیماری آن‌قدر گسترده است که در برخی بیماران با فرم خفیف‌تر بکر، علائم اصلی محدود به قلب باقی می‌ماند؛ حالتی که با عنوان «کاردیومیوپاتی وابسته به X» شناخته می‌شود و گاهی نوعی از بکر تحت‌بالینی در نظر گرفته می‌شود.

دیستروفی عضلانی دوشن

علائم معمولاً بین سنین ۳ تا ۵ سالگی آشکار می‌شود، هرچند برخی نشانه‌های اولیه ممکن است زودتر نیز مشاهده شوند. مهم‌ترین علائم عبارت‌اند از:

• افتادن‌های مکرر و ناشیانه راه‌رفتن
• دشواری در دویدن، بالا رفتن از پله یا بلند شدن از روی زمین
• راه‌رفتن روی نوک پا و الگوی راه‌رفتن اردکی (waddling gait)
• بزرگی غیرطبیعی عضلات ساق پا (که به دلیل جایگزینی بافت عضلانی با چربی و بافت همبند ایجاد می‌شود و نه رشد واقعی عضله)
• ضعف عضلانی که ابتدا از عضلات لگن و ران آغاز می‌شود و به‌تدریج سایر عضلات ارادی بدن از جمله عضلات تنفسی را نیز درگیر می‌کند
• تأخیر در رشد گفتار و در برخی بیماران، درجاتی از اختلالات یادگیری
• ضعف پیشرونده عضله قلب (کاردیومیوپاتی) که با گذشت زمان بروز می‌کند

با پیشرفت بیماری، توانایی راه‌رفتن معمولاً در اواخر کودکی یا اوایل نوجوانی از دست می‌رود و بیمار به ویلچر وابسته می‌شود. ضعف پیشرونده عضلات تنفسی و قلب، بدون درمان مناسب، این بیماری را به یک وضعیت تهدیدکننده حیات تبدیل می‌کند و نیازمند مراقبت پزشکی دقیق و مستمر است.

دیستروفی عضلانی بکر

علائم بکر مشابه دوشن است اما معمولاً دیرتر (اغلب در اواخر کودکی یا حتی بزرگسالی) ظاهر می‌شود و روند پیشرفت آن کندتر است. بسیاری از بیماران مبتلا به بکر تا سنین بزرگسالی توانایی راه‌رفتن را حفظ می‌کنند. با این حال، مشابه دوشن، ضعف عضلات اسکلتی و قلب همچنان می‌تواند رخ دهد و پایش قلبی منظم برای این بیماران نیز اهمیت زیادی دارد، حتی اگر ضعف عضلات اسکلتی خفیف باشد.

الگوی وراثت DMD و BMD

این بیماری‌ها با الگوی وابسته به X مغلوب (X-linked recessive) منتقل می‌شوند.

اگر مادر ناقل باشد چه اتفاقی می‌افتد؟

یک زن ناقل معمولاً یک کروموزوم X دارای واریانت بیماری‌زا و یک کروموزوم X سالم دارد. اگر مادر ناقل باشد، در هر بارداری:

• اگر فرزند، پسر باشد،۵۰٪ احتمال دارد، واریانت بیماری‌زا را دریافت کند و مبتلا شود.
• اگر فرزند، پسر باشد،۵۰٪ احتمال دارد، کروموزوم X سالم را دریافت کند و مبتلا به بیماری نخواهد یود.
• اگر فرزند، دختر باشد،۵۰٪ احتمال دارد، واریانت را دریافت کند و ناقل باشد.
• اگر فرزند، دختر باشد،۵۰٪ احتمال دارد ، کروموزوم X سالم را دریافت کند و کاملا سالم باشد.

اگر پدر مبتلا باشد چه اتفاقی می‌افتد؟

مرد مبتلا، 1 کروموزم X دارای واریانت بیماری‌زا دارد: اگر پدر مبتلا باشد، در هر بارداری:

• اگر فرزند، دختر باشد، کروموزوم X دارای واریانت DMD را دریافت می‌کند؛ بنابراین تمام دختران او ناقل قطعی یا اجباری بیماری خواهند بود.
• اگر فرزند، پسر باشد، کروموزوم Y پدر را دریافت می‌کند؛ بنابراین تمام پسر ها سالم خواهند بود.

البته وضعیت ژنتیکی مادر نیز در تعیین خطر برای فرزندان اهمیت دارد.این احتمال‌ها برای هر بارداری مستقل هستند.

آیا زنان هم به DMD و BMD مبتلا می‌شوند؟

DMD و BMD عمدتاً در پسران دیده می‌شوند، زیرا پسران تنها یک کروموزوم X دارند. با این حال، دختران و زنان دارای واریانت DMD نیز ممکن است علائم داشته باشند.

برخی زنان ناقل ممکن است علائمی مانند ضعف عضلانی و کاردیومیوپاتی را بروز دهند. در موارد نادر، زنان ممکن است فنوتیپ شدیدتری داشته باشند؛ برای مثال در شرایطی مانند ابتلا به سندرم ترنر یا برخی الگوهای نامتوازن غیرفعال‌شدن کروموزوم X. بنابراین ناقل بودن یک زن را نباید همیشه معادل «کاملاً بدون علامت بودن» دانست.

تشخیص DMD و BMD

تشخیص این بیماری‌ها معمولاً بر پایه ترکیبی از موارد زیر انجام می‌شود:

• بررسی سابقه بالینی و خانوادگی و معاینه دقیق عصبی-عضلانی
• آزمایش سطح آنزیم کراتین کیناز (CK) خون، که در این بیماران به میزان قابل‌توجهی بالاتر از حد طبیعی است
• آزمایش ژنتیک مولکولی برای شناسایی نوع دقیق جهش در ژن DMD؛ این آزمایش امروزه اصلی‌ترین و ترجیحی‌ترین روش تشخیص قطعی است، زیرا هم بیماری را تأیید می‌کند و هم مشخص می‌کند که آیا جهش از نوع دوشن (بر هم‌زننده چارچوب خوانش) است یا بکر (حفظ‌کننده چارچوب خوانش)
• در مواردی که آزمایش ژنتیک نتیجه قطعی ندهد، بیوپسی عضله همراه با رنگ‌آمیزی اختصاصی برای بررسی میزان پروتئین دیستروفین می‌تواند به تشخیص کمک کند
• آزمایش ژنتیک برای اعضای خانواده، به‌ویژه مادر و خواهران و سایر خویشاوندان مادری بیمار، برای شناسایی وضعیت ناقلی و برنامه‌ریزی خانواده

تشخیص پیش از تولد (PND)

اگر واریانت بیماری‌زا در خانواده مشخص شده باشد، امکان تشخیص پیش از تولد وجود دارد. در این روش، DNA جنین از نمونه مناسب دوران بارداری بررسی می‌شود تا مشخص شود آیا جنین واریانت خانوادگی را دریافت کرده است یا خیر. در خانواده‌هایی که واریانت مشخص است، آزمایش هدفمند می‌تواند با دقت بالا وضعیت ژنتیکی جنین را بررسی کند.

پیشگیری و مشاوره ژنتیک

با توجه به الگوی توارث وابسته به X، شناسایی وضعیت ناقلی در مادر و سایر زنان خانواده اهمیت زیادی در برنامه‌ریزی بارداری‌های آینده دارد. اگر مادری ناقل شناخته‌شده جهش DMD باشد، در هر بارداری پسر، احتمال ابتلا ۵۰ درصد و در هر بارداری دختر، احتمال ناقل‌بودن ۵۰ درصد خواهد بود. مشاوره ژنتیک و در صورت لزوم، تشخیص پیش از تولد ، به خانواده‌ها کمک می‌کند تا با آگاهی کامل تصمیم‌گیری کنند.

خدمات مشاوره و آزمایش ژنتیک DMD و BMD در کلینیک ژن

در کلینیک ژن، بیماران مشکوک به دیستروفی عضلانی دوشن و بکر و خانواده‌های دارای سابقه این بیماری، بر اساس علائم بالینی، سابقه خانوادگی و آزمایش‌های ژنتیکی مناسب ارزیابی می‌شوند.

با توجه به ساختار بزرگ ژن DMD و تنوع واریانت‌های بیماری‌زا، انتخاب روش آزمایش متناسب با شرایط بیمار اهمیت ویژه‌ای دارد. پس از شناسایی واریانت بیماری‌زا، امکان بررسی ناقلین خانواده، ارزیابی خطر بارداری و PND نیز فراهم می‌شود.

در صورت تمایل به دریافت مشاوره ژنتیک یا نیاز به انجام تست ژنتیک، جهت هماهنگی و تعیین نوبت مراجعه اینجا را کلیک کنید.

این متن برای نخستین بار در وب سایت کلینیک ژن منتشر شده است برای دسترسی به متن کامل با دنبال کردن لینک در عنوان مطلب به وب سایت کلینیک ژن مراجعه کنید.