فهرست:

فنیل‌کتونوری یا Phenylketonuria (PKU) چیست؟

فنیل کتونوری (Phenylketonuria ) که با نام اختصاری PKU نیز شناخته می‌شود یکی از شایع‌ترین بیماری‌های متابولیک ارثی است.

در افراد مبتلا به این بیماری، بدن توانایی تجزیه صحیح یک اسید آمینه به نام «فنیل‌آلانین» را ندارد. فنیل‌آلانین اسید آمینه‌ای است که در بسیاری از منابع پروتئینی رژیم غذایی (مانند گوشت، تخم‌مرغ، لبنیات و حبوبات) وجود دارد. در حالت طبیعی، آنزیمی به نام «فنیل‌آلانین هیدروکسیلاز» (PAH) این اسید آمینه را به تیروزین تبدیل می‌کند. در افراد مبتلا به PKU، کمبود یا فقدان فعالیت این آنزیم باعث می‌شود فنیل‌آلانین به‌جای تبدیل‌شدن، در خون و بافت‌های بدن — به‌ویژه مغز — تجمع پیدا کند و در سطوح بالا اثرات سمی روی سیستم عصبی مرکزی ایجاد کند.

فنیل کتونوری یکی از اولین بیماری‌های متابولیک شناخته‌شده در تاریخ پزشکی است که علت بیوشیمیایی مشخصی برای تأخیر رشدی ارائه داد و امروزه یکی از موفق‌ترین نمونه‌های غربالگری نوزادان در جهان به شمار می‌رود؛ چراکه تشخیص و درمان زودهنگام آن می‌تواند تقریباً به‌طور کامل از بروز عوارض شدید عصبی جلوگیری کند. شیوع این بیماری در جمعیت‌های مختلف متفاوت است و به‌طور میانگین حدود یک نفر از هر ۲۴ هزار نفر در جهان را درگیر می‌کند، هرچند این رقم بسته به منطقه جغرافیایی و قومیت به‌طور قابل‌توجهی نوسان دارد.

علت ژنتیکی و الگوی وراثت بیماری

فنیل کتونوری در اثر جهش در ژن PAH ایجاد می‌شود؛ این ژن روی کروموزوم شماره ۱۲ قرار دارد و مسئول تولید آنزیم فنیل‌آلانین هیدروکسیلاز است.

در موارد بسیار نادری، بالا رفتن فنیل‌آلانین خون نه به دلیل جهش در خود ژن PAH، بلکه به دلیل اختلال در تولید یا بازیافت یک کوفاکتور ضروری به نام تتراهیدروبیوپترین (BH4) رخ می‌دهد که برای فعالیت طبیعی آنزیم PAH لازم است. این اشکال نادر باید از نظر درمانی به‌طور جداگانه بررسی شوند، زیرا رویکرد درمانی آن‌ها متفاوت از فرم کلاسیک بیماری است.

الگوی توارث این بیماری اتوزومال مغلوب است، به این معنا که فرد باید نسخه جهش‌یافته ژن را از هر دو والد به ارث ببرد تا مبتلا شود؛ والدین که هرکدام تنها یک نسخه از جهش را دارند، ناقل بدون علامت محسوب می‌شوند.

علائم بالینی

در صورت عدم درمان

اگر PKU از بدو تولد تشخیص داده نشود یا درمان نشود، تجمع فنیل‌آلانین می‌تواند طی ماه‌های اول زندگی به آسیب جدی و غیرقابل‌بازگشت مغزی منجر شود. مهم‌ترین علائم بیماری درمان‌نشده عبارت‌اند از:

• ناتوانی ذهنی شدید و غیرقابل‌بازگشت
• تشنج
• اختلالات رفتاری و روانی و بیش فعالی
• کوچک‌شدن پیشرونده دور سر (میکروسفالی اکتسابی)
• کم‌رنگی غیرطبیعی پوست، مو و چشم نسبت به سایر اعضای خانواده (به دلیل اختلال در مسیر تولید ملانین که به تیروزین وابسته است)
• بوی نامطبوع و خاص (شبیه بوی کپک یا موش) در ادرار و عرق بدن، ناشی از تجمع محصولات جانبی فنیل‌آلانین
• اگزما و مشکلات پوستی

در صورت تشخیص و درمان زودهنگام

نکته بسیار مهم این است که در صورت تشخیص بیماری از طریق غربالگری نوزادان و شروع سریع درمان رژیمی، اکثر کودکان مبتلا به PKU می‌توانند رشد جسمی و ذهنی کاملاً طبیعی داشته باشند. با این حال، حتی در بیماران تحت درمان، اگر کنترل سطح فنیل‌آلانین خون در طول زندگی به‌خوبی رعایت نشود، ممکن است مشکلاتی مانند اختلال در عملکردهای اجرایی مغز (تمرکز، برنامه‌ریزی، حافظه کاری)، اضطراب و مشکلات خلقی در سنین بزرگسالی بروز کند.

طیف شدت بیماری

شدت فنیل کتونوری بستگی به میزان فعالیت باقی‌مانده آنزیم PAH دارد که خود به نوع جهش ژنتیکی وابسته است. بر این اساس، طیف بیماری از خفیف تا شدید طبقه‌بندی می‌شود:

• PKU کلاسیک (شدید): کمترین میزان یا فقدان کامل فعالیت آنزیمی؛ بدون درمان، بالاترین سطح فنیل‌آلانین خون و شدیدترین عوارض عصبی را در پی دارد.
• PKU متوسط: فعالیت آنزیمی جزئی وجود دارد و سطح فنیل‌آلانین خون نسبت به فرم کلاسیک پایین‌تر است.
• PKU خفیف: فعالیت آنزیمی بیشتری باقی مانده و علائم در صورت عدم درمان معمولاً خفیف‌تر است.
• هیپرفنیل‌آلانینمی خفیف (Mild HPA): بالاترین میزان فعالیت باقی‌مانده آنزیم در این طیف؛ در این حالت معمولاً محدودیت شدید رژیمی لازم نیست، اما پایش دوره‌ای همچنان توصیه می‌شود.

فنیل کتونوری مادری (Maternal PKU)

زنان مبتلا به PKU که قصد بارداری دارند باید پیش از بارداری و در طول آن سطح فنیل‌آلانین خون خود را به‌دقت کنترل کنند. سطح بالای فنیل‌آلانین در خون مادر می‌تواند از جفت عبور کند و اثرات سمی شدیدی روی جنین در حال رشد بگذارد، حتی اگر خود نوزاد از نظر ژنتیکی مبتلا به PKU نباشد. این حالت با نام «سندرم PKU مادری» شناخته می‌شود. این وضعیت می‌تواند باعث ناتوانی ذهنی، ناهنجاری‌های قلبی مادرزادی، میکروسفالی و کندی رشد در نوزاد شود. به همین دلیل، کنترل دقیق رژیم غذایی پیش از بارداری و در طول آن برای زنان مبتلا به PKU از اهمیت بسیار بالایی برخوردار است.

روش‌های تشخیص

غربالگری نوزادان

در بسیاری از کشورهای جهان، آزمایش غربالگری فنیل کتونوری به‌صورت روتین و اجباری در چند روز اول پس از تولد روی تمام نوزادان انجام می‌شود؛ این آزمایش با استفاده از چند قطره خون از پاشنه پای نوزاد، سطح فنیل‌آلانین را اندازه‌گیری می‌کند. به دلیل همین برنامه‌های غربالگری گسترده، امروزه اکثریت موارد PKU پیش از بروز علائم بالینی تشخیص داده می‌شوند.

آزمایش‌های تکمیلی

در صورت مثبت‌بودن آزمایش غربالگری، مراحل تشخیصی تکمیلی زیر انجام می‌شود:

• بررسی‌های تکمیلی برای رد اختلالات نادر مرتبط با کوفاکتور BH4 در صورت وجود شواهد بالینی مربوطه
• اندازه‌گیری کمّی سطح فنیل‌آلانین و تیروزین خون برای تأیید تشخیص و تعیین شدت بیماری
• آزمایش ژنتیک مولکولی برای شناسایی جهش‌های دقیق در ژن PAH؛ این آزمایش به تعیین شدت احتمالی بیماری، پیش‌بینی پاسخ به برخی داروها، و مشاوره ژنتیک خانواده کمک می‌کند

درمان و مدیریت بیماری

رژیم غذایی کم‌فنیل‌آلانین

اصلی‌ترین و مؤثرترین روش درمان PKU، محدودیت شدید و مادام‌العمر مصرف پروتئین‌های طبیعی حاوی فنیل‌آلانین بالا (مانند گوشت، تخم‌مرغ، لبنیات، آجیل و حبوبات) است. این رژیم باید از همان هفته‌های اول زندگی آغاز شود. از آنجا که فنیل‌آلانین یک اسید آمینه ضروری است و بدن نمی‌تواند آن را بسازد، حذف کامل آن از رژیم امکان‌پذیر یا صحیح نیست؛ بلکه هدف، تنظیم دقیق مقدار مصرفی برای حفظ سطح خونی آن در محدوده ایمن (معمولاً بین ۱۲۰ تا ۳۶۰ میکرومول بر لیتر) در طول تمام عمر است.

مکمل‌های غذایی تخصصی

از آنجا که رژیم محدود از نظر پروتئین کافی نیست، بیماران نیازمند مکمل‌های غذایی ویژه (فرمول‌های عاری از فنیل‌آلانین) هستند که سایر اسیدهای آمینه ضروری، ویتامین‌ها و مواد معدنی مورد نیاز بدن را تأمین می‌کنند.

درمان‌های دارویی

امروزه درمان های دارویی برای این بیماری در دسترس قرار گرفته است. برای آشنایی با داروها با پزشک متخصص خود مشورت نمایید.

افق‌های نوین درمانی

پژوهش‌های اخیر روی روش‌های ژن‌درمانی، از جمله ویرایش دقیق ژنی با فناوری‌هایی مانند CRISPR، در حال بررسی است تا در آینده امکان اصلاح مستقیم نقص ژنتیکی زمینه‌ای PKU فراهم شود. اگرچه این روش‌ها هنوز در مراحل تحقیقاتی و کارآزمایی بالینی هستند، به‌عنوان چشم‌اندازی امیدوارکننده برای آینده درمان این بیماری مطرح می‌شوند.

پایش مادام‌العمر

برخلاف تصور رایج گذشته که محدودیت رژیمی تنها در دوران کودکی ضروری تلقی می‌شد، امروزه توصیه می‌شود بیماران مبتلا به PKU در تمام طول عمر خود رژیم غذایی و پایش سطح فنیل‌آلانین را ادامه دهند، زیرا قطع زودهنگام رژیم می‌تواند با مشکلات شناختی، توجهی و روانی در بزرگسالی همراه باشد. این نکته به‌ویژه برای زنان در سنین باروری، پیش از اقدام به بارداری، اهمیت حیاتی دارد.

پیشگیری و مشاوره ژنتیک

از آنجا که PKU یک بیماری ارثی است، مشاوره ژنتیک برای خانواده‌هایی که سابقه بیماری دارند اهمیت ویژه‌ای دارد. این بیماری الگوی توارث مغلوب دارد بنایراین اگر هر دو والد ناقل جهش در ژن PAH باشند، در هر بارداری ۲۵ درصد احتمال تولد فرزند مبتلا وجود دارد. اقدامات پیشگرانه زیر می تواند برای جلوگیری از بروز و تکرار بیماری مورد استفاده قرار گیرد.

• مشاوره ژنتیک پیش از ازدواج و پیش از بارداری
• آزمایش ناقل بودن زوجین
• آزمایش ناقل بودن افراد در معرض خطر
• استفاده از مداخلات ژنتیکی پیشگیرانه مانند تشخیص ژنتیکی پیش از تولد (PND) و تشخیص ژنتیکی پیش از لانه‌گزینی (PGT) در خانواده‌های پرخطر

در صورت تمایل به دریافت مشاوره ژنتیک یا نیاز به انجام تست ژنتیک، جهت هماهنگی و تعیین نوبت مراجعه اینجا را کلیک کنید.

این متن برای نخستین بار در وب سایت کلینیک ژن منتشر شده است برای دسترسی به متن کامل با دنبال کردن لینک در عنوان مطلب به وب سایت کلینیک ژن مراجعه کنید.