فهرست:

هموفیلی B یا Hemophilia B چیست؟

هموفیلی B، که با نام بیماری کریسمس (Christmas Disease) نیز شناخته می‌شود، بعد از هموفیلی A دومین نوع شایع هموفیلی است که به‌دلیل کمبود یا نقص عملکردی فاکتور انعقادی IX (9) ایجاد می‌شود.

برای توقف خونریزی، بدن به مجموعه‌ای از پروتئین‌های انعقادی نیاز دارد که به صورت زنجیره‌ای فعال می‌شوند. به این فرایند، آبشار انعقاد گفته می شود. فاکتور IX یکی از پروتئین‌های کلیدی در آبشار انعقاد خون است. ددر فرد مبتلا به هموفیلی B، این فاکتور یا اصلاً تولید نمی‌شود، یا میزان آن به‌شدت کاهش یافته، یا عملکرد طبیعی ندارد. نتیجه این نقص، اختلال در توانایی خون برای لخته‌شدن طبیعی است.

این بیماری از نظر الگوی وراثت و بسیاری از جنبه‌های بالینی شباهت زیادی به هموفیلی A دارد، اما از نظر ژن مسئول و برخی ویژگی‌های درمانی با آن متفاوت است. هموفیلی B نسبت به هموفیلی A کمتر شایع است (تقریباً یک‌پنجم تا یک‌ششم شیوع هموفیلی A)، اما از نظر بالینی تقریباً غیرقابل‌افتراق از آن است و تنها با آزمایش‌های اختصاصی فاکتور انعقادی قابل تمایز است.

شدت بیماری معمولاً بر اساس میزان فعالیت فاکتور IX به 3 گروه طبقه‌بندی می‌شود:

هرچه فعالیت فاکتور IX کمتر باشد، احتمال خونریزی خودبه‌خودی و خونریزی‌های مکرر بیشتر است.

علت ژنتیکی هموفیلی B

هموفیلی B به‌دلیل جهش در ژن F9 ایجاد می‌شود. این ژن روی بازوی بلند کروموزوم X (ناحیه Xq27.1) قرار دارد. الگوی وراثت این بیماری از نوع مغلوب وابسته به X (X-linked recessive) است.

جهش‌های شایع ژن F9

بر خلاف هموفیلی A که یک جهش شایع غالب (وارونگی اینترون ۲۲) دارد، جهش‌های ژن F9 در هموفیلی B بسیار متنوع هستند و شامل جهش‌های نقطه‌ای (missense و nonsense)، حذف‌ها و جهش‌های ناحیه پیرامون پروموتر می‌شوند. برخی جهش‌های خاص در ناحیه پروموتر ژن F9 باعث فنوتیپ ویژه‌ای به نام هموفیلی B لیدن (Hemophilia B Leyden) می‌شوند که در آن شدت بیماری در دوران کودکی بالاست اما با افزایش سن و بلوغ (به‌دلیل تأثیر هورمون‌های آندروژنی بر بیان ژن) به‌طور چشمگیری بهبود می‌یابد.

هموفیلی B چگونه به ارث می‌رسد؟

هموفیلی B معمولاً با الگوی وابسته به X (X-linked) منتقل می‌شود.

اگر مادر ناقل باشد چه اتفاقی می‌افتد؟

یک زن ناقل معمولاً یک کروموزوم X دارای واریانت بیماری‌زا و یک کروموزوم X سالم دارد. اگر مادر ناقل باشد، در هر بارداری:

• اگر فرزند، پسر باشد،۵۰٪ احتمال دارد، واریانت بیماری‌زا را دریافت کند و مبتلا شود.
• اگر فرزند، پسر باشد،۵۰٪ احتمال دارد، کروموزوم X سالم را دریافت کند و مبتلا به بیماری نخواهد یود.
• اگر فرزند، دختر باشد،۵۰٪ احتمال دارد، واریانت را دریافت کند و ناقل باشد.
• اگر فرزند، دختر باشد،۵۰٪ احتمال دارد ، کروموزوم X سالم را دریافت کند و کاملا سالم باشد.

این احتمال‌ها برای هر بارداری مستقل هستند.

اگر پدر مبتلا به هموفیلی B باشد چه اتفاقی می‌افتد؟

مرد مبتلا، 1 کروموزم X دارای واریانت بیماری‌زا دارد: اگر پدر مبتلا باشد، در هر بارداری:

• اگر فرزند، دختر باشد، کروموزوم X دارای واریانت F9 را دریافت می‌کند؛ بنابراین تمام دختران او ناقل قطعی یا اجباری بیماری خواهند بود.
• اگر فرزند، پسر باشد، کروموزوم Y پدر را دریافت می‌کند؛ بنابراین تمام پسر ها سالم خواهند بود.

البته وضعیت ژنتیکی مادر نیز در تعیین خطر برای فرزندان اهمیت دارد.

موارد بدون سابقه خانوادگی

مشابه هموفیلی A، بخشی از موارد هموفیلی B نیز ناشی از جهش‌های خودبه‌خودی (de novo) هستند که بدون هیچ سابقه خانوادگی قبلی رخ می‌دهند.

آیا زنان هم به هموفیلی B مبتلا می‌شوند؟

بله، اگرچه شیوع هموفیلی B شدید در زنان بسیار کمتر است. زنان دارای واریانت F9 ممکن است ناقل (Carrier) باشند، اما برخی ناقلان به دلیل عواملی مانند غیرفعال‌شدن نامتوازن کروموزوم X (Skewed X-inactivation) می‌توانند سطح پایین فاکتور IX و علائم خونریزی داشته باشند.

در موارد نادر، زنان ممکن است به هموفیلی B شدید مبتلا شوند؛ بنابراین صرفاً زن بودن نباید باعث رد احتمال اختلال مرتبط با F9 شود.

علائم بالینی هموفیلی B

علائم بالینی هموفیلی B عملاً از نظر نوع و الگو مشابه هموفیلی A است و شدت آن‌ها به میزان فعالیت فاکتور IX بستگی دارد:

• در نوزادان مبتلا، خونریزی غیرمعمول پس از ختنه یا خونریزی داخل‌جمجمه‌ای حین زایمان می‌تواند اولین نشانه باشد
• خونریزی‌های مفصلی خودبه‌خودی (هموآرتروز)، به‌خصوص در زانو، آرنج و مچ پا
• کبودی‌های گسترده و غیرمنتظره
• خونریزی طولانی پس از جراحی، کشیدن دندان یا آسیب‌های جزئی
• خونریزی عضلانی
• در موارد شدید، خونریزی داخل جمجمه‌ای که یک اورژانس پزشکی محسوب می‌شود.

خونریزی‌های مکرر مفصلی در طول زمان می‌توانند منجر به آسیب مفصلی مزمن و ناتوان‌کننده (آرتروپاتی هموفیلیک) شوند؛ به همین دلیل، تشخیص و مدیریت زودهنگام از اهمیت بالایی برخوردار است.

تشخیص هموفیلی B

• آزمایش‌های غربالگری انعقادی: بررسی PT (طبیعی) و aPTT (طولانی‌شده) اولین سرنخ تشخیصی است
• سنجش سطح فعالیت فاکتور IX: تعیین دقیق شدت بیماری و افتراق آن از هموفیلی A (که در آن فاکتور VIII کاهش یافته است
• بررسی مولکولی ژن F9: شناسایی جهش اختصاصی، به‌ویژه برای:
  • تأیید تشخیص در موارد مبهم
  • شناسایی وضعیت ناقلی در زنان خانواده
  • انجام تشخیص پیش از تولد (Prenatal Diagnosis) در بارداری‌های بعدی

در خانواده‌ای که واریانت بیماری‌زا شناسایی شده است، آزمایش ژنتیکی هدفمند اعضای خانواده می‌تواند بسیار ارزشمند باشد.

نقش مشاوره و آزمایش ژنتیک

از آنجا که هموفیلی B نیز یک بیماری ارثی وابسته به X است، مشاوره ژنتیک نقش محوری در مدیریت خانوادگی آن دارد:

• شناسایی ناقلین: خواهران، مادران و سایر بستگان زن یک فرد مبتلا می‌توانند با آزمایش ژنتیک، وضعیت ناقلی خود را مشخص کنند تا از خطر انتقال بیماری به فرزندان پسر خود آگاه شوند
• مشاوره پیش از بارداری: برای زوج‌هایی که یکی از آن‌ها ناقل شناخته‌شده است، امکان بررسی گزینه‌های پیشگیراده وجود دارد.
• تشخیص پیش از تولد: در بارداری‌های زوج‌های در معرض خطر، از طریق نمونه‌برداری پرزهای جفتی (CVS) یا آمنیوسنتز
• برنامه‌ریزی درمانی خانوادگی: آگاهی از وضعیت ژنتیکی خانواده به تیم درمان کمک می‌کند تا برای زایمان‌های پرخطر (در صورت وجود جنین پسر مبتلای احتمالی) برنامه‌ریزی مناسب انجام دهد

تشخیص پیش از تولد (PND) هموفیلی B

اگر واریانت بیماری‌زای F9 در خانواده مشخص باشد، می‌توان در بارداری برای تشخیص پیش از تولد (Prenatal Diagnosis؛ PND) برنامه‌ریزی کرد. در این روش، نمونه مناسب دوران بارداری برای بررسی وضعیت ژنتیکی جنین مورد استفاده قرار می‌گیرد.

روش نمونه‌گیری و زمان انجام آزمایش باید بر اساس شرایط بارداری و با همکاری متخصص ژنتیک و متخصص طب مادر و جنین تعیین شود.

درمان هموفیلی B

درمان بر اساس شدت بیماری، وضعیت بالینی و وجود یا عدم وجود عوارض درمانی تعیین می‌شود.

جایگزینی فاکتور IX

درمان اصلی هموفیلی B، استفاده از کنسانتره فاکتور IX است. این درمان ممکن است در موارد زیر انجام شود:

• هنگام وقوع خونریزی
• پیش از برخی اقدامات پزشکی یا جراحی
• یا به صورت پیشگیرانه (Prophylaxis)

برخی فرآورده‌های با نیمه‌عمر طولانی‌تر (Extended Half-Life) نیز برای کاهش دفعات تزریق در دسترس هستند.

ژن‌درمانی در هموفیلی B

ژن‌درمانی یکی از رویکردهای نوین در درمان هموفیلی A است که هدف آن ایجاد امکان تولید پایدارتر فاکتور VIII در بدن بیمار است. برخی روش‌های ژن‌درمانی برای گروه‌های مشخصی از بیماران در حال توسعه هستند، اما انتخاب بیمار، ارزیابی مزایا و محدودیت‌ها و پیگیری طولانی‌مدت باید توسط تیم تخصصی انجام شود.

تفاوت‌های کلیدی هموفیلی B با هموفیلی A

در صورت تمایل به دریافت مشاوره ژنتیک یا نیاز به انجام تست ژنتیک، جهت هماهنگی و تعیین نوبت مراجعه اینجا را کلیک کنید.

این متن برای نخستین بار در وب سایت کلینیک ژن منتشر شده است برای دسترسی به متن کامل با دنبال کردن لینک در عنوان مطلب به وب سایت کلینیک ژن مراجعه کنید.

فهرست:

هموفیلی A یا Hemophilia A چیست؟

هموفیلی A یکی از شایع‌ترین اختلالات ارثی انعقاد خون است که به‌دلیل کمبود یا نقص عملکردی فاکتور انعقادی VIII (هشت) ایجاد می‌شود.

هموفیلی A بیشتر در مردان دیده می‌شود، اما زنان نیز می‌توانند ناقل تغییرات بیماری‌زای ژن مربوطه باشند و در برخی موارد خودشان علائم خونریزی داشته باشند.

این بیماری با وجود نادر بودن در جمعیت عمومی، از نظر بار بالینی و نیاز به مراقبت مادام‌العمر، اهمیت بالایی دارد و از آنجا که هموفیلی A یک بیماری ژنتیکی قابل انتقال به نسل بعد است، تشخیص مولکولی و مشاوره ژنتیک نقش مهمی در مدیریت بیمار و برنامه‌ریزی برای بارداری دارد.

برای توقف خونریزی، بدن به مجموعه‌ای از پروتئین‌های انعقادی نیاز دارد که به صورت زنجیره‌ای فعال می‌شوند. به این فرایند، آبشار انعقاد گفته می شود. فاکتور VIII یکی از پروتئین‌های کلیدی در آبشار انعقاد خون است. در فرد مبتلا به هموفیلی A، این فاکتور یا اصلاً تولید نمی‌شود، یا میزان آن به‌شدت کاهش یافته، یا عملکرد طبیعی ندارد. نتیجه این نقص، اختلال در توانایی خون برای لخته‌شدن طبیعی است که می‌تواند منجر به خونریزی‌های طولانی‌مدت، خودبه‌خودی یا پس از ضربه‌های جزئی شود.

شدت بیماری معمولاً بر اساس میزان فعالیت فاکتور VIII به 3 گروه طبقه‌بندی می‌شود:

افراد مبتلا به هموفیلی شدید ممکن است بدون وجود آسیب واضح نیز دچار خونریزی شوند، در حالی که در انواع خفیف‌تر، خونریزی غیرطبیعی ممکن است عمدتاً پس از جراحی، دندان‌پزشکی یا آسیب‌های قابل توجه رخ دهد.

علت ژنتیکی هموفیلی A

هموفیلی A به‌دلیل جهش در ژن F8 ایجاد می‌شود. این ژن روی بازوی بلند کروموزوم X (ناحیه Xq28) قرار دارد. الگوی وراثت این بیماری از نوع مغلوب وابسته به X (X-linked recessive) است.

جهش‌های شایع ژن F8

طیف وسیعی از جهش‌ها می‌توانند در ژن F8 رخ دهند، اما یکی از شایع‌ترین علل موارد شدید بیماری، وارونگی اینترون ۲۲ (Intron 22 Inversion) است که به‌تنهایی مسئول حدود نیمی از موارد شدید هموفیلی A است. سایر جهش‌ها شامل حذف‌ها، جهش‌های نقطه‌ای و جهش‌های تغییر قاب خواندن (frameshift) هستند.

هموفیلی A چگونه به ارث می‌رسد؟

از آنجا که ژن F8 روی کروموزوم X قرار دارد، الگوی انتقال بیماری با بیماری‌های اتوزومال مغلوب متفاوت است.

اگر مادر ناقل باشد چه اتفاقی می‌افتد؟

یک زن ناقل معمولاً یک کروموزوم X دارای واریانت بیماری‌زا و یک کروموزوم X سالم دارد. اگر مادر ناقل باشد، در هر بارداری:

• اگر فرزند، پسر باشد،۵۰٪ احتمال دارد، واریانت بیماری‌زا را دریافت کند و مبتلا شود.
• اگر فرزند، پسر باشد،۵۰٪ احتمال دارد، کروموزوم X سالم را دریافت کند و مبتلا به بیماری نخواهد یود.
• اگر فرزند، دختر باشد،۵۰٪ احتمال دارد، واریانت را دریافت کند و ناقل باشد.
• اگر فرزند، دختر باشد،۵۰٪ احتمال دارد ، کروموزوم X سالم را دریافت کند و کاملا سالم باشد.

این احتمال‌ها برای هر بارداری مستقل هستند.

اگر پدر مبتلا به هموفیلی A باشد چه اتفاقی می‌افتد؟

مرد مبتلا، 1 کروموزم X دارای واریانت بیماری‌زا دارد: اگر پدر مبتلا باشد، در هر بارداری:

• اگر فرزند، دختر باشد، کروموزوم X دارای واریانت F8 را دریافت می‌کند؛ بنابراین تمام دختران او ناقل قطعی یا اجباری بیماری خواهند بود.
• اگر فرزند، پسر باشد، کروموزوم Y پدر را دریافت می‌کند؛ بنابراین تمام پسر ها سالم خواهند بود.

البته وضعیت ژنتیکی مادر نیز در تعیین خطر برای فرزندان اهمیت دارد.

موارد بدون سابقه خانوادگی

در حدود یک‌سوم موارد هموفیلی A، هیچ سابقه خانوادگی وجود ندارد. این موارد ناشی از جهش‌های خودبه‌خودی (de novo) هستند که در تخمک یا اسپرم یکی از والدین یا در مراحل اولیه تکامل جنین رخ می‌دهند.

آیا زنان هم به هموفیلی A مبتلا می‌شوند؟

بله، اگرچه شیوع هموفیلی A شدید در زنان بسیار کمتر است. زنان دارای واریانت F8 ممکن است ناقل (Carrier) باشند، اما برخی ناقلان به دلیل عواملی مانند غیرفعال‌شدن نامتوازن کروموزوم X (Skewed X-inactivation) می‌توانند سطح پایین فاکتور VIII و علائم خونریزی داشته باشند.

در موارد نادر، زنان ممکن است به هموفیلی A شدید مبتلا شوند؛ بنابراین صرفاً زن بودن نباید باعث رد احتمال اختلال مرتبط با F8 شود.

علائم بالینی هموفیلی A

مهم‌ترین علامت بیماری، خونریزی طولانی یا غیرطبیعی است. شدت و نوع علائم مستقیماً به میزان فعالیت فاکتور VIII بستگی دارد:

• خونریزی‌های مفصلی خودبه‌خودی (هموآرتروز)، به‌خصوص در زانو، آرنج و مچ پا
• کبودی‌های گسترده و غیرمنتظره
• خونریزی طولانی پس از جراحی، کشیدن دندان یا آسیب‌های جزئی
• خونریزی عضلانی
• در موارد شدید، خونریزی داخل جمجمه‌ای که یک اورژانس پزشکی است
• در نوزادان مبتلا، ممکن است خونریزی غیرمعمول پس از ختنه یا خونریزی داخل‌جمجمه‌ای حین زایمان اولین علامت هشداردهنده باشد

خونریزی‌های مکرر مفصلی در طول زمان می‌توانند منجر به آسیب مفصلی مزمن و ناتوان‌کننده (آرتروپاتی هموفیلیک) شوند، به همین دلیل تشخیص و مدیریت زودهنگام اهمیت زیادی دارد.

تشخیص هموفیلی A

تشخیص بیماری معمولاً با ترکیبی از آزمایش‌های انعقادی و بررسی فاکتور VIII انجام می‌شود.

• آزمایش‌های غربالگری انعقادی: بررسی PT (طبیعی) و aPTT (طولانی‌شده) اولین سرنخ تشخیصی است. تعداد پلاکت‌ها معمولاً طبیعی است.
• سنجش سطح فعالیت فاکتور VIII: برای تعیین تعیین وجود و شدت کمبود فاکتور
• بررسی مولکولی ژن F8: بر اساس شدت بیماری و سابقه خانوادگی، ممکن است ابتدا تغییرات شایع مانند Intron 22 Inversion بررسی شوند و در صورت منفی بودن، بررسی‌های تکمیلی ژن F8 انجام شود.

در خانواده‌ای که واریانت بیماری‌زا شناسایی شده است، آزمایش ژنتیکی هدفمند اعضای خانواده می‌تواند بسیار ارزشمند باشد.

نقش مشاوره و آزمایش ژنتیک

از آنجا که هموفیلی A یک بیماری ارثی وابسته به X است، مشاوره ژنتیک نقش محوری در مدیریت خانوادگی آن دارد:

• شناسایی ناقلین: خواهران، مادران و سایر بستگان مونث یک فرد مبتلا می‌توانند با آزمایش ژنتیک، وضعیت ناقلی خود را مشخص کنند تا از خطر انتقال بیماری به فرزندان پسر خود آگاه شوند
• مشاوره پیش از بارداری: برای زوج‌هایی که یکی از آن‌ها ناقل شناخته‌شده است، امکان بررسی گزینه‌های پیش رو از جمله تشخیص پیش از تولد (PND) وجود دارد
• تشخیص پیش از تولد: در بارداری‌های زوج‌های در معرض خطر، از طریق نمونه‌برداری پرزهای جفتی (CVS) یا آمنیوسنتز
• برنامه‌ریزی درمانی خانوادگی: آگاهی از وضعیت ژنتیکی خانواده به تیم درمان کمک می‌کند تا برای زایمان‌های پرخطر (در صورت وجود جنین پسر مبتلای احتمالی) برنامه‌ریزی مناسب انجام دهد

تشخیص پیش از تولد (PND) هموفیلی A

اگر واریانت بیماری‌زای F8 در خانواده مشخص شده باشد، امکان تشخیص پیش از تولد وجود دارد. در این روش، نمونه جنینی مناسب برای بررسی ژنتیکی مورد استفاده قرار می‌گیرد و وضعیت جنین از نظر واریانت خانوادگی مشخص می‌شود.

انتخاب روش نمونه‌گیری و زمان انجام آن باید با توجه به شرایط بارداری و با همکاری متخصص ژنتیک و طب مادر و جنین انجام شود.

درمان هموفیلی A

درمان هموفیلی A به شدت بیماری و شرایط فرد بستگی دارد.

جایگزینی فاکتور VIII

درمان اصلی بسیاری از بیماران، تجویز Factor VIII concentrate است که می‌تواند به صورت درمان هنگام خونریزی یا به شکل پیشگیرانه (Prophylaxis) استفاده شود.

درمان دارویی

برای آگاهی از انواع درمان های دارویی با پزشک خود مشورت کنید.

ژن‌درمانی در هموفیلی A

ژن‌درمانی یکی از رویکردهای نوین در درمان هموفیلی A است که هدف آن ایجاد امکان تولید پایدارتر فاکتور VIII در بدن بیمار است. برخی روش‌های ژن‌درمانی برای گروه‌های مشخصی از بیماران در حال توسعه هستند، اما انتخاب بیمار، ارزیابی مزایا و محدودیت‌ها و پیگیری طولانی‌مدت باید توسط تیم تخصصی انجام شود.

در صورت تمایل به دریافت مشاوره ژنتیک یا نیاز به انجام تست ژنتیک، جهت هماهنگی و تعیین نوبت مراجعه اینجا را کلیک کنید.

این متن برای نخستین بار در وب سایت کلینیک ژن منتشر شده است برای دسترسی به متن کامل با دنبال کردن لینک در عنوان مطلب به وب سایت کلینیک ژن مراجعه کنید.