مقدمه:

تالاسمی آلفا (Alpha Thalassemia) چیست؟

تالاسمی آلفا (Alpha Thalassemia) یکی از شایع‌ترین بیماری‌های ارثی خون است که در اثر کاهش یا توقف تولید زنجیره آلفای هموگلوبین ایجاد می‌شود. هموگلوبین پروتئینی در گلبول‌های قرمز است که وظیفه اصلی آن انتقال اکسیژن از ریه‌ها به بافت‌های بدن است. هموگلوبین طبیعی بزرگسالان عمدتاً از چهار زنجیره تشکیل شده است: دو زنجیره آلفا (α) + دو زنجیره بتا (β) . تولید زنجیره های آلفا عمدتاً تحت کنترل دو ژن HBA1 و HBA2 است که هر دو روی کروموزوم ۱۶ قرار دارند. کاهش یا فقدان زنجیره‌های آلفا باعث بر هم خوردن توازن طبیعی این دو زنجیره، تشکیل انواع غیرطبیعی هموگلوبین، و در نهایت کم‌خونی می‌شود.

تالاسمی آلفا یکی از شایع‌ترین بیماری‌های ارثی هموگلوبین در جهان است و در برخی جمعیت‌ها به‌ویژه در آفریقا، منطقه مدیترانه، خاورمیانه و جنوب شرق آسیا شیوع قابل‌توجهی دارد.

پایه ژنتیکی بیماری

برخلاف بسیاری از بیماری‌های ژنتیکی که با دو نسخه از یک ژن مرتبط‌اند، تولید آلفاگلوبین توسط چهار نسخه ژنی کنترل می‌شود: دو نسخه از ژن HBA1 و دو نسخه از ژن HBA2. هر فرد دو نسخه از HBA1 و دو نسخه از HBA2 را از والدین به ارث می‌برد.

شایع‌ترین علت تالاسمی آلفا، حذف (Deletion) یک یا چند نسخه از این چهار ژن است. علاوه بر حذف کامل ژن، جهش‌های نقطه‌ای (غیرحذفی) نیز می‌توانند رخ دهند که معمولاً شدت بالینی بیشتری نسبت به حذف کامل ژن ایجاد می‌کنند. شدت بیماری مستقیماً به تعداد نسخه‌های فعال باقی‌مانده از این چهار ژن بستگی دارد.

انواع بالینی تالاسمی آلفا

تالاسمی آلفا از نظر وضعیت ژنتیکی به چند گروه اصلی تقسیم می‌شود.

۱. ناقل خاموش (Silent Carrier)

در این حالت تنها یک نسخه از چهار ژن آلفاگلوبین دچار تغییر است. -α/αα

این افراد از نظر بالینی و حتی در آزمایش خون معمولی کاملاً طبیعی به نظر می‌رسند و معمولاً هیچ علامتی ندارند. تشخیص این وضعیت اغلب تنها از طریق آزمایش ژنتیک تخصصی امکان‌پذیر است، اما این افراد می‌توانند جهش را به فرزندان خود منتقل کنند.

۲. صفت تالاسمی آلفا یا حالت ناقلی (Alpha-Thalassemia Trait)

در این حالت دو ژن آلفاگلوبین دچار اختلال هستند. دو الگوی ژنتیکی مهم برای این حالت وجود دارد:

حالت CIS یا --/αα
دو ژن غیرفعال روی یک کروموزوم قرار دارند.

حالت Trans یا -α/-α
هر کروموزوم یک ژن غیرفعال دارد.

این افراد معمولاً کم‌خونی خفیف همراه با کوچک بودن و کم‌رنگی گلبول‌های قرمز (میکروسیتوز و هیپوکرومی) دارند، اما از نظر بالینی اغلب بدون علامت هستند یا علائم بسیار خفیفی نشان می‌دهند. این حالت گاهی به اشتباه با کم‌خونی فقر آهن اشتباه گرفته می‌شود، در حالی که علت آن کاملاً متفاوت است.

تفاوت Cis و Trans در مشاوره ژنتیک اهمیت زیادی دارد؛ زیرا احتمال تولد فرزند مبتلا به فرم شدید بیماری در صورت ناقل بودن هر دو والد، به آرایش ژنتیکی آن‌ها بستگی دارد.

۳. بیماری هموگلوبین H یا (HbH Disease)

در این حالت سه ژن آلفاگلوبین دچار اختلال هستند.

--/-α

این حالت طیف بالینی گسترده‌ای دارد؛ اگرچه علائم معمولاً در سال‌های اول زندگی بروز می‌کند، در برخی افراد بیماری ممکن است تا سنین بزرگسالی تشخیص داده نشود یا تنها به‌طور تصادفی در آزمایش خون روتین کشف شود. اکثر بیماران دچار بزرگی طحال یا بزرگی کبد، زردی خفیف و گاهی تغییرات استخوانی شبیه به تالاسمی هستند. این بیماران ممکن است دچار سنگ کیسه صفرا شوند و در پی عفونت یا مواجهه با داروهای اکسیدان، دچار دوره‌های حاد تخریب گلبول قرمز (همولیز) شوند. برخی بیماران ممکن است در شرایط خاص به تزریق خون نیاز پیدا کنند.

۴. سندرم هیدروپس فتالیس هموگلوبین بارت (Hb Bart Hydrops Fetalis Syndrome)

شدیدترین شکل تالاسمی آلفا است که در این حالت هر چهار ژن آلفاگلوبین غیرفعال هستند و عملاً هیچ زنجیره آلفاگلوبینی تولید نمی‌شود. --/--

این حالت با ناتوانی جنین در تولید هموگلوبین کارآمد همراه است و معمولاً منجر به مرگ جنین در رحم یا بلافاصله پس از تولد می‌شود، مگر آنکه از روش‌های تخصصی درمان داخل‌رحمی استفاده شود. مادرانی که جنین آن‌ها به این سندرم مبتلاست، در معرض خطر بالاتر عوارض بارداری مانند مسمومیت بارداری (پره‌اکلامپسی) نیز قرار دارند.

تالاسمی آلفا و ناتوانی ذهنی (سندرم ATR-16)

در موارد نادر، حذف بزرگی از بازوی کوتاه کروموزوم ۱۶ که شامل ژن‌های HBA1 و HBA2 و همچنین ژن‌های مجاور دیگر است، می‌تواند رخ دهد. این حالت با نام «سندرم تالاسمی آلفا همراه با ناتوانی ذهنی، وابسته به کروموزوم ۱۶» (ATR-16) شناخته می‌شود. این سندرم علاوه بر ایجاد حالت ناقلی یا خفیف تالاسمی آلفا، می‌تواند با ناتوانی ذهنی، تأخیر شدید تکلم، اندازه کوچک دور سر (میکروسفالی)، ویژگی‌های ظاهری خاص صورت و در پسران، ناهنجاری‌های دستگاه تناسلی همراه باشد.

علت ژنتیکی تالاسمی آلفا

تالاسمی آلفا معمولاً در اثر حذف (Deletion) یک یا چند ژن آلفاگلوبین ایجاد می‌شود، اما واریانت‌های غیرحذفی نیز می‌توانند باعث بیماری شوند.از نظر مولکولی، تغییرات ایجادکننده تالاسمی آلفا می‌توانند شامل موارد زیر باشند:

• تغییرات نادر در ناحیه تنظیمی ژن
• حذف‌های یک یا چند ژن
• واریانت‌های نقطه‌ای
• واریانت‌های Splicing

تالاسمی آلفا چگونه به ارث می‌رسد؟

تالاسمی آلفا با الگوی اتوزومال مغلوب منتقل می‌شود. اگر هر دو والد دارای حذف‌های آلفاگلوبین باشند، بسته به نوع واریانت و آرایش آن‌ها ممکن است خطر تولد جنین مبتلا به HbH Disease یا Hb Bart’s Hydrops Fetalis وجود داشته باشد.

به دلیل وجود چهار نسخه ژن آلفاگلوبین و اهمیت آرایش Cis و Trans، الگوی انتقال آن کمی پیچیده‌تر از بسیاری از بیماری‌های اتوزومال مغلوب است.

برای مثال، اگر هر دو والد دارای دو حذف در حالت Cis به صورت --/αα × --/αα باشند، در هر بارداری احتمال تولد جنینی با ژنوتیپ --/-- وجود دارد که با شدیدترین فرم تالاسمی آلفا و خطر Hb Bart’s Hydrops Fetalis همراه است.

بنابراین، تعیین دقیق ژنوتیپ هر دو والد برای مشاوره پیش از بارداری اهمیت زیادی دارد.

آزمایشات تشخیصی تالاسمی آلفا

تشخیص تالاسمی آلفا معمولاً بر پایه ترکیبی از روش‌های زیر انجام می‌شود:

• شمارش کامل سلول‌های خونی (CBC) برای بررسی میزان هموگلوبین و اندکس های خونی مانند MCV و MCH
• الکتروفورز هموگلوبین یا HPLC برای شناسایی هموگلوبین‌های غیرطبیعی مانند هموگلوبین H یا هموگلوبین بارت
• آزمایش ژنتیک مولکولی شامل بررسی حذف‌ها در ژن‌های HBA1 و HBA2 (با روش‌هایی مانند MLPA) و در صورت نیاز، توالی‌یابی برای شناسایی جهش‌های نقطه‌ای؛ این آزمایش تنها راه قطعی برای تشخیص ناقل خاموش و تعیین دقیق تعداد ژن‌های آسیب‌دیده است
• غربالگری پیش از ازدواج و بارداری، به‌ویژه در جمعیت‌هایی با شیوع بالا، برای شناسایی زوج‌های ناقل و ارائه مشاوره ژنتیک قبل از بارداری
• در خانواده‌هایی که هر دوی زوجین ناقل بیماری تشخیص داده شده باشند امکان استفاده از تشخیص پیش از تولد (PND) جهت جلوگیری از تولد فرزند مبتلا وجود دارد.

درمان تالاسمی آلفا

نوع درمان کاملاً به شدت بیماری بستگی دارد:

ناقل خاموش

این افراد معمولاً نیازی به درمان خاصی ندارند. نکته مهم این است که میکروسیتوز ناشی از تالاسمی نباید به‌طور خودکار با کمبود آهن اشتباه گرفته شود. تجویز مکمل آهن باید بر اساس شواهد کمبود آهن انجام شود.

نکته مهم، آگاهی از وضعیت ناقلی برای مشاوره ژنتیک پیش از بارداری است، به‌ویژه اگر همسر نیز ناقل باشد.

بیماری هموگلوبین H

مدیریت این بیماران بسته به شدت علائم متفاوت است و می‌تواند شامل موارد زیر باشد:

• مکمل اسید فولیک برای حمایت از تولید گلبول قرمز
• پرهیز از داروها و موادی که می‌توانند باعث دوره‌های حاد همولیز شوند
• تزریق خون در دوره‌های حاد کم‌خونی شدید (مانند عفونت‌ها) یا در موارد نادر به‌صورت منظم برای بیماران با فرم شدیدتر
• برداشتن طحال (اسپلنکتومی) در برخی بیماران با بزرگی شدید طحال یا نیاز مکرر به تزریق خون
• پایش منظم برای تشخیص و مدیریت سنگ کیسه صفرا

سندرم هیدروپس فتالیس هموگلوبین بارت

در موارد نادری که این سندرم پیش از تولد تشخیص داده شود، تزریق خون داخل‌رحمی به جنین می‌تواند به بقای برخی از این نوزادان کمک کند، هرچند این نوزادان پس از تولد نیز نیازمند تزریق خون منظم مادام‌العمر مشابه تالاسمی بتای ماژور خواهند بود. تصمیم‌گیری در این موارد نیازمند مشاوره تخصصی دقیق پزشکی و ژنتیکی با خانواده است.

نقش غربالگری و مشاوره ژنتیک در تالاسمی آلفا

با توجه به آنکه شدیدترین شکل تالاسمی آلفا (سندرم هیدروپس فتالیس) می‌تواند برای جنین کشنده باشد و همچنین خطراتی برای سلامت مادر ایجاد کند، غربالگری پیش از ازدواج یا بارداری در جمعیت‌های پرخطر اهمیت زیادی دارد. اگر هر دو زوج ناقل حذف‌های شدید ژن‌های آلفاگلوبین باشند (به‌ویژه ناقلین با از دست دادن دو ژن روی یک کروموزوم)، احتمال بروز اشکال شدید بیماری در فرزندان افزایش می‌یابد. مشاوره ژنتیک به زوج‌های در معرض خطر کمک می‌کند تا از خطرات احتمالی بارداری آگاه شوند و گزینه‌های موجود، از جمله تشخیص پیش از تولد، را بررسی کنند.

خدمات مشاوره و آزمایش ژنتیک تالاسمی در کلینیک ژن

در کلینیک ژن، افراد و زوج‌های مشکوک به تالاسمی آلفا بر اساس سابقه خانوادگی، CBC، بررسی هموگلوبین و سایر یافته‌های آزمایشگاهی ارزیابی می‌شوند. در صورت نیاز، بررسی ژنتیکی HBA1 و HBA2 با توجه به نوع احتمالی تغییر ژنتیکی انجام می‌شود تا تعداد و نوع حذف‌ها یا واریانت‌های بیماری‌زا مشخص شود.

در زوج‌های در معرض خطر، پس از تعیین دقیق وضعیت ژنتیکی هر دو نفر، خطر تولد فرزند مبتلا محاسبه شده و گزینه‌هایی مانند تشخیص پیش از تولد (PND) مورد بررسی قرار می‌گیرند.

در صورت تمایل به دریافت مشاوره ژنتیک یا نیاز به انجام تست ژنتیک، جهت هماهنگی و تعیین نوبت مراجعه اینجا را کلیک کنید.

این متن برای نخستین بار در وب سایت کلینیک ژن منتشر شده است برای دسترسی به متن کامل با دنبال کردن لینک در عنوان مطلب به وب سایت کلینیک ژن مراجعه کنید.